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多組學(xué)結(jié)合揭秘——氨基酸代謝異常可誘發(fā)自閉癥
閱讀次數(shù)：1170 發(fā)布時(shí)間：2020/3/2 14:34:50

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自閉癥（ASD）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙的結(jié)果，主要表現(xiàn)為不同程度的言語發(fā)育障礙、人際交往障礙、興趣狹窄和行為方式刻板。先前的研究發(fā)現(xiàn)，溶質(zhì)載體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Slc7a5）是一種位于血腦屏障中的支鏈氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，在維持腦中支鏈氨基酸（BCAA）正常水平中具有重要作用，因此BCAA代謝與自閉癥的產(chǎn)生密切相關(guān)。

今天小編就和大家一起分享一篇來自奧地利科學(xué)技術(shù)研究所發(fā)表在學(xué)術(shù)期刊《cell》上的關(guān)于氨基酸代謝異常與ASD的報(bào)道稱：血腦屏障中BCAA代謝異�？赡芤餉SD。研究人員結(jié)合代謝組和蛋白組的方法，對正常小鼠（對照組）和缺乏Slc7a5的小鼠（實(shí)驗(yàn)組）的腦進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)BCAA異常會引起小鼠運(yùn)動障礙及神經(jīng)異常。接下來研究人員收集臨床ASD患者的樣本進(jìn)行氨基酸靶向驗(yàn)證，同時(shí)恢復(fù)小鼠腦中的氨基酸代謝，研究氨基酸對神經(jīng)功能發(fā)育的影響。

案例

CASES

一、實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)階段

1. 實(shí)驗(yàn)組小鼠腦中氨基酸水平顯著變化
通過對小鼠腦氨基酸的分析，發(fā)現(xiàn)在Slc7a5突變體中，酪氨酸和色氨酸與對照小鼠類似，腦中亮氨酸和異亮氨酸濃度降低，苯丙氨酸和組氨酸顯示出升高的水平（圖1A-C）。表明Slc7a5表達(dá)對于大腦調(diào)節(jié)氨基酸的吸收至關(guān)重要。

圖1、小鼠腦中氨基酸水平

2. BCAA缺乏可能引起小鼠運(yùn)動障礙
為了評估亮氨酸和異亮氨酸缺乏對Slc7a5突變體小鼠蛋白表達(dá)的影響，對小鼠腦皮質(zhì)裂解物進(jìn)行蛋白質(zhì)印跡分析。蛋白質(zhì)印跡分析觀察到突變小鼠腦中4EBP1蛋白的總水平顯著增加（圖2A-C）。通過轉(zhuǎn)錄分析發(fā)現(xiàn)在Slc7a5變異體小鼠腦中發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄翻譯異常（圖2D）。因此BCAA缺乏會促使小鼠轉(zhuǎn)錄蛋白的異常翻譯，可能引起小鼠運(yùn)動障礙。

圖2、Slc7a5突變小鼠腦內(nèi)的氨基酸反應(yīng)途徑

二、實(shí)驗(yàn)結(jié)果驗(yàn)證

1. 臨床ASD患者血漿氨基酸代謝異常
為研究Slc7a5突變與ASD的關(guān)系，采集ASD患者的血漿進(jìn)行氨基酸和蛋白質(zhì)分析。代謝組研究發(fā)現(xiàn)ASD患者血漿氨基酸代謝異常，蛋白組研究發(fā)現(xiàn)有兩個(gè)地方的蛋白表達(dá)發(fā)生顯著的變化，如A246位于跨膜螺旋中，緊鄰細(xì)胞外側(cè)和通道（圖3B），其突變?yōu)槔i氨酸后會破壞螺旋-螺旋間填充，從而影響轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的結(jié)構(gòu)。P375位于跨膜螺旋中，緊鄰細(xì)胞質(zhì)側(cè)（圖3B），其突變?yōu)榱涟彼釙鹇菪龢?gòu)象的變化，且可能破壞Slc7a5蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)。

圖3、A246和P375突變會破壞Slc7a5蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)功能

2. 恢復(fù)小鼠腦中氨基酸的代謝水平可改善小鼠的異常行為
研究者將亮氨酸和異亮氨酸定向注射到成年Slc7a5突變小鼠腦中（圖4A），3周后測試小鼠的行為表型和腦中氨基酸水平。研究發(fā)現(xiàn)注射BCAA的小鼠腦中氨基酸水平恢復(fù)至平均程度（圖4B），突變小鼠異常的神經(jīng)行為得到顯著改善。研究表明在成年小鼠中給予亮氨酸和異亮氨酸可以改善Slc7a5突變體的行為障礙和神經(jīng)異常癥狀。

圖4、注射亮氨酸和異亮氨酸的小鼠氨基酸的水平

三、延伸討論

1. 疾病治療新方向
研究發(fā)現(xiàn)Slc7a5的缺失可能引發(fā)神經(jīng)異常，氨基酸的代謝異常與神經(jīng)異常息息相關(guān)。比如作用于γ-氨基丁酸的藥物被認(rèn)為是治療ASD和癲癇的潛在靶點(diǎn)，氨基酸可作為新的治療靶點(diǎn)為ASD治療提供治療的新方向。

2. 疾病治療新思路
研究發(fā)現(xiàn)注射BCAA小鼠，神經(jīng)異常的行為得到改善。以此類推，在人ASD患者中，是否可通過BCAA藥物或飲食改善患者運(yùn)動障礙和神經(jīng)異常行為，為未來研究ASD的治療開拓新思路。

小編觀點(diǎn)

研究發(fā)現(xiàn)支鏈氨基酸可緩解小鼠自閉癥的癥狀，而這些支鏈氨基酸屬于必需氨基酸，必需從飲食中獲取。以自閉癥為代表的神經(jīng)系統(tǒng)疾病與飲食和外界環(huán)境息息相關(guān)，通過飲食影響腸道微生物組成進(jìn)而影響大腦活動。目前的研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物與神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)，大腦產(chǎn)生的信號可調(diào)節(jié)微生物組成，微生物分泌的小分子代謝物反過來會影響大腦功能。比如腸道微生物產(chǎn)生的小分子代謝物短鏈脂肪酸經(jīng)腸道微生物產(chǎn)生，可通過腸-腦軸的循環(huán)影響大腦功能，膽汁酸通過肝-腸-腦軸循環(huán)發(fā)揮信號傳導(dǎo)和傳遞等重要功能，神經(jīng)遞質(zhì)通過腸-腦軸在機(jī)體的情緒、興奮、抑制與行為調(diào)節(jié)等方面發(fā)揮重要作用。